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獸藥GMP標準全文2002版

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獸藥GMP標準全文2002版


中華人民共和國農業部令

11 號

《獸藥生產質量管理規范》于2002年3月19日業經農業部常務會議審議通過,現予發布,自2002年6月19日起施行。

部 長  杜青林

○○二年三月十九日

獸藥生產質量管理規范

第一章 總  則 

第一條 根據《獸藥管理條例》規定,制定本規范。

第二條 本規范是獸藥生產和質量管理的基本準則,適用于獸藥制劑生產的全過程、原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。

第二章 機構與人員 

第三條 獸藥生產企業應建立生產和質量管理機構,各類機構和人員職責應明確,并配備一定數量的與獸藥生產相適應的具有專業知識和生產經驗的管理人員和技術人員。

第四條 獸藥生產企業主管獸藥生產管理的負責人和質量管理的負責人,應具有制藥或相關專業大專以上學歷,有獸藥生產和質量管理工作經驗。

第五條 獸藥生產管理部門的負責人和質量管理部門的負責人應具有獸醫、制藥及相關專業大專以上學歷,有獸藥生產和質量管理的實踐經驗,有能力對獸藥生產和質量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。

獸藥生產管理部門負責人和質量管理部門負責人均應由專職人員擔任,并不得互相兼任。

第六條 直接從事獸藥生產操作和質量檢驗的人員應具有高中以上文化程度,具有基礎理論知識和實際操作技能。從事生產輔助性工作的人員應具有初中以上文化程度。

第七條 獸藥生產企業應制訂人員培訓計劃,按本規范要求對從事獸藥生產的各類人員進行培訓,經考核合格后方可上崗。

對從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及與人畜共患病有關或有特殊要求的獸藥生產操作人員和質量檢驗人員,應經相應專業的技術培訓。

第八條 質量檢驗人員應經省級獸藥監察所培訓,經考核合格后持證上崗。質量檢驗負責人的任命和變更應報省級獸藥監察所備案。

第三章 廠房與設施 

第九條 獸藥生產企業必須有整潔的生產環境,其空氣、場地、水質應符合生產要求。廠區周圍不應有影響獸藥產品質量的污染源;廠區的地面、路面及運輸等不應對獸藥生產造成污染;生產、倉儲、行政、生活和輔助區的總體布局應合理,不得互相妨礙。

 第十條 廠房應按生產工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局,同一廠房內以及相鄰廠房之間的生產操作不得相互妨礙。廠房設計、建設及布局應符合以下要求:

1.生產區域的布局要順應工藝流程,減少生產流程的迂回、往返;

2.潔凈度級別高的房間宜設在靠近人員最少到達、干擾少的位置。潔凈度級別相同的房間要相對集中。潔凈室(區)內不同房間之間相互聯系應符合品種和工藝的需要,必要時要有防止交叉污染的措施;

3.潔凈室(區)與非潔凈室(區)之間應設緩沖室、氣閘室或空氣吹淋等防止污染的設施;

4.潔凈廠房中人員及物料的出入門應分別設置,物料傳遞路線應盡量縮短;

5.物料和成品的出入口應分開;

6.人員和物料進入潔凈廠房要有各自的凈化用室和設施,凈化用室的設置和要求應與生產區的潔凈度級別相適應;

7.操作區內僅允許放置與操作有關的物料,設置必要的工藝設備,用于生產、貯存的區域不得用作非區域內工作人員的通道;

8.電梯不宜設在潔凈區內,確需設置時,電梯前應設緩沖室。

第十一條 廠房及倉儲區應有防止昆蟲、鼠類及其它動物進入的設施。

第十二條 廠房應便于進行清潔工作。非潔凈室(區)廠房的地面、墻壁、天棚等內表面應平整、清潔、無污跡,易清潔。潔凈室(區)內表面應平整光滑、耐沖擊、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落,并能耐受清洗和消毒,墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施,地面應平整光滑、無縫隙、耐磨、耐腐蝕、耐沖擊,易除塵清潔。

第十三條 根據需要,廠房內應劃分生產區和倉儲區,具有與生產規模相適應的面積和空間,便于生產操作和安置設備,存放物料、中間產品、待驗品和成品,并應最大限度地減少差錯和交叉污染。

第十四條 根據獸藥生產工藝要求,潔凈室(區)內設置的稱量室和備料室,其空氣潔凈度級別應與生產條件的要求一致,并有捕塵和防止交叉污染的設施。

第十五條 物料進入潔凈室(區)前必須進行清潔處理,物料入口處須設置清除物料外包裝的房間。無菌生產所需的物料,應經無菌處理后再從傳遞窗或緩沖室中傳遞。

第十六條 潔凈室(區)內各種管道、燈具、風口以及其它公用設施,在設計和安裝時應考慮使用中避免出現不易清潔的部位。

第十七條 潔凈室(區)內應根據生產要求提供足夠的照明。主要工作室的最低照度不得低于150勒克斯,對照度有特殊要求的生產部位可設置局部照明。廠房應有應急照明設施。廠房內其它區域的最低照度不得低于100勒克斯。

第十八條 進入潔凈室(區)的空氣必須凈化,并根據生產工藝要求劃分空氣潔凈級別。潔凈室(區)內空氣的微生物數和塵粒數應定期監測,監測結果應記錄存檔。

第十九條 潔凈室(區)的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封??諝鉂崈舳燃墑e不同的相鄰潔凈室(區)之間的靜壓差應大于5帕。潔凈室(區)與非潔凈室(區)之間的靜壓差應大于10帕。潔凈室(區)與室外大氣(含與室外直接相通的區域)的靜壓差應大于12帕,并應有指示壓差的裝置或設置監控報警系統。對生物制品的潔凈室車間,上述規定的靜壓差數值絕對值應按工藝要求確定。

第二十條 潔凈室(區)的溫度和相對濕度應與獸藥生產工藝要求相適應。無特殊要求時,溫度應控制在18—26℃,相對濕度控制在30—65%。

第二十一條 潔凈室(區)內安裝的水池、地漏不得對獸藥產生污染。

第二十二條 不同空氣潔凈度級別的潔凈室(區)之間的人員及物料出入,應有防止交叉污染的措施。

第二十三條 生產青霉素類、β—內酰胺結構類等高致敏性獸藥應使用相對獨立的廠房、設施及獨立的空氣凈化系統,分裝室應保持相對負壓,排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求,排風口應遠離其它空氣凈化系統的進風口。如需利用停產的該類車間分裝其它產品時,則必須進行清潔處理,不得有殘留并經測試合格后才能生產其它產品。

第二十四條 生物制品應按微生物類別、性質的不同分開生產。強毒菌種與弱毒菌種、生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、活疫苗與滅活疫苗、滅活前與滅活后、脫毒前與脫毒后其生產操作區域和貯存設備應嚴格分開。

第二十五條 中藥制劑的生產操作區應與中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產操作區分開。中藥材前處理操作工序應有良好的通風、排煙、除塵設施。

第二十六條 工藝用水的水處理及其配套設施的設計、安裝和維護應能確保達到設定的質量標準和需要,并制訂工藝用水的制造規程、貯存方法、質量標準、檢驗操作規程及設施的清洗規程等。

第二十七條 與獸藥直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應經凈化處理,其潔凈程度應與潔凈室(區)內的潔凈級別相同。

第二十八條 倉儲區建筑應符合防潮、防火的要求,倉儲面積應適用于物料及產品的分類、有序存放。待檢、合格、不合格物料及產品應分庫保存或嚴格分開碼垛貯存,并有易于識別的明顯標記。

對溫度、濕度有特殊要求的物料或產品應置于能保證其穩定性的倉儲條件下儲存。

易燃易爆的危險品、廢品應分別在特殊的或隔離的倉庫內保存。毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品應按規定保存。

倉儲區應有符合規定的消防間距和交通通道。

第二十九條 倉儲區應保持清潔和干燥,照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并定期監測。

倉儲區可設原料取樣或稱量室,其環境的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。如不在取樣室取樣,取樣時應有防止污染和交叉污染的措施。

第三十條 質量管理部門應根據需要設置檢驗、中藥標本、留樣觀察以及其它各類實驗室,能根據需要對實驗室潔凈度、溫濕度進行控制并與獸藥生產區分開。生物檢定、微生物限度檢定和生物制品檢驗用強、弱毒操作間要分室進行。

第三十一條 對環境有特殊要求的儀器設備,應放置在專門的儀器室內,并有防止外界因素影響的設施。

第三十二條 實驗動物房應與其他區域嚴格分開,其設計建造應符合國家有關規定。生產獸用生物制品必須設置生產和檢驗用動物房。生產其他需進行動物實驗的獸藥產品,獸藥生產企業可采取設置實驗動物房或委托其他單位進行有關動物實驗的方式,被委托實驗單位的實驗動物房必須具備相應的條件和資質,并應符合規定要求。

第四章 設  備 

第三十三條 獸藥生產企業必須具備與所生產產品相適應的生產和檢驗設備,其性能和主要技術參數應能保證生產和產品質量控制的需要。

第三十四條 設備的設計、選型、安裝應符合生產要求,易于清洗、消毒或滅菌,便于生產操作和維修、保養,并能防止差錯和減少污染。

生產設備的安裝需跨越兩個潔凈度級別不同的區域時,應采取密封的隔斷裝置。

第三十五條 與獸藥直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕,不與獸藥發生化學變化或吸附獸藥。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對獸藥或容器造成污染。

第三十六條 與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。

第三十七條 純化水、注射用水的制備、儲存和分配系統應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。儲罐和管道應規定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。

第三十八條 用于生產和檢驗的儀器、儀表、量器、衡器等的適用范圍和精密度應符合生產和檢驗的要求,有明顯的合格標志,并定期經法定計量部門校驗。

第三十九條 生產設備應有明顯的狀態標志,并定期維修、保養和驗證。設備安裝、維修、保養的操作不得影響產品的質量。不合格的設備應搬出生產區,未搬出前應有明顯標志。

第四十條 生產、檢驗設備及器具均應制訂使用、維修、清潔、保養規程,定期檢查、清潔、保養與維修,并由專人進行管理和記錄。

第四十一條 主要生產和檢驗設備、儀器、衡器均應建立設備檔案,內容包括:生產廠家、型號、規格、技術參數、說明書、設備圖紙、備件清單、安裝位置及施工圖,以及檢修和維修保養內容及記錄、驗證記錄、事故記錄等。

第五章 物  料 

第四十二條 獸藥生產所用物料的購入、貯存、發放、使用等應制定管理制度。

第四十三條 獸藥生產所需的物料,應符合獸藥標準、藥品標準、包裝材料標準、獸用生物制品規程或其他有關標準,不得對獸藥的質量產生不良影響。進口獸藥應有口岸獸藥監察所的檢驗報告。

第四十四條 獸藥生產所用的中藥材應符合質量標準,其產地應保持相對穩定。中藥材外包裝上應標明品名、產地、來源、加工日期,并附質量合格證。

第四十五條 獸藥生產所用物料應從合法或符合規定條件的單位購進,并按規定入庫。

第四十六條 待驗、合格、不合格物料應嚴格管理,有易于識別的明顯標志和防止混淆的措施,并建立物料流轉帳卡。不合格的物料應專區存放,并按有關規定及時處理。

第四十七條 對溫度、濕度或其他條件有特殊要求的物料、中間產品和成品,應按規定條件貯存。固體、液體原料應分開貯存;揮發性物料應注意避免污染其他物料;炮制、整理加工后的凈藥材應使用潔凈容器或包裝,并與未加工、炮制的藥材嚴格分開;貴細藥材、毒性藥材等應在專柜內貯存。

第四十八條 獸用麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品(包括藥材)及易燃易爆和其他危險品的驗收、貯存、保管、使用、銷毀應嚴格執行國家有關的規定。菌毒種的驗收、貯存、保管、使用、銷毀應執行國家有關獸醫微生物菌種保管的規定。

第四十九條 物料應按規定的使用期限貯存,未規定使用期限的,其貯存一般不超過三年,期滿后應復驗。貯存期內如有特殊情況應及時復驗。

 第五十條 獸藥的標簽、使用說明書應與畜牧獸醫行政管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。標簽內容包括:獸用標記、獸藥名稱(通用名、商品名)、有效成分及其含量、規格、作用用途、用法用量、批準文號、生產批號、有效期、停藥期、生產廠名及地址等。

產品說明書內容應包括獸用標記、獸藥名稱、主要成分、性狀、藥理作用、作用用途、用法用量、不良反應、注意事項、停藥期、有效期、貯存、生產批號、生產廠名等。

必要時標簽與產品說明書內容可同時印制在產品標簽、包裝盒、袋上。

標簽、使用說明書應經企業質量管理部門校對無誤后印刷、發放、使用。

第五十一條 獸藥的標簽、使用說明書應由專人保管、領用,并符合以下要求:

1.標簽、使用說明書均應按品種、規格有專柜或專庫存放,由專人驗收、保管、發放、領用,并憑批包裝指令發放,按實際需要量領??;

2.標簽要計數發放,領用人核對、簽名,使用數、殘損數及剩余數之和應與領用數相符,印有批號的殘損或剩余標簽及包裝材料應由專人負責計數銷毀;

3.標簽發放、使用、銷毀應有記錄。

第六章 衛  生 

第五十二條 獸藥生產企業應有防止污染的衛生措施,制訂環境、工藝、廠房、人員等各項衛生管理制度,并由專人負責。

第五十三條 獸藥生產車間、工序、崗位均應按生產和空氣潔凈度級別的要求制訂廠房、設備、管道、容器等清潔操作規程,內容應包括:清潔方法、程序、間隔時間,使用的清潔劑或消毒劑,清潔工具的清潔方法和存放地點等。

第五十四條 生產區內不得吸煙及存放非生產物品和個人雜物,生產中的廢棄物應及時處理。

第五十五條 更衣室、浴室及廁所的設置及衛生環境不得對潔凈室(區)產生不良影響。

第五十六條 工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作和空氣潔凈度級別要求相適應,不同級別潔凈室(區)的工作服應有明顯標識,并不得混用。

潔凈工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質。無菌工作服必須包蓋全部頭發、胡須及腳部,并能最大限度地阻留人體脫落物。

不同空氣潔凈度級別使用的工作服應分別清洗、整理,必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質。工作服應制定清洗制度,確定清洗周期。進行病原微生物培養或操作區域內使用的工作服應消毒后清洗。

第五十七條 潔凈室(區)內人員數量應嚴格控制,僅限于該區域生產操作人員和經批準的人員進入。

第五十八條 進入潔凈室(區)的人員不得化妝和佩帶飾物,不得裸手直接接觸獸藥。

第五十九條 潔凈室(區)內應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛生工具,衛生工具應存放于對產品不造成污染的指定地點,并應限定使用區域。潔凈室(區)應定期消毒,使用的消毒劑不得對設備、物料和成品產生污染。消毒劑品種應定期更換,防止產生耐藥菌株。

第六十條 生產人員應建立健康檔案。直接接觸獸藥的生產人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸獸藥的生產。

第七章 驗  證 

第六十一條 獸藥生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認、模擬生產驗證和產品驗證及儀器儀表的校驗。

第六十二條 產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素,如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備或主要生產介質等發生改變時,以及生產一定周期后,應進行再驗證。

第六十三條 應根據驗證對象提出驗證項目,并制訂工作程序和驗證方案。驗證工作程序包括:提出驗證要求、建立驗證組織、完成驗證方案的審批和組織實施。

第六十四條 驗證方案主要內容包括:驗證目的、要求、質量標準、實施所需要的條件、測試方法、時間進度表等。驗證工作完成后應寫出驗證報告,由驗證工作負責人審核、批準。

第六十五條 驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

第八章 文  件 

第六十六條 獸藥生產企業應有完整的生產管理、質量管理文件和各類管理制度、記錄。

第六十七條 各類制度及記錄內容應包括:

1.企業管理、生產管理、質量管理、生產輔助部門的各項管理制度;

2.廠房、設施和設備的使用、維護、保養、檢修等制度和記錄;

3.物料驗收、發放管理制度和記錄;

4.生產操作、質量檢驗、產品銷售、用戶投訴等制度和記錄;

5.環境、廠房、設備、人員、工藝等衛生管理制度和記錄;

6.不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理、三廢處理等制度和記錄;

7.本規范和專業技術培訓等制度和記錄。

第六十八條 產品生產管理文件主要包括生產工藝規程、崗位操作法或標準操作規程、批生產記錄等。

1.生產工藝規程內容包括:品名,劑型,處方,生產工藝的操作要求,物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數及貯存注意事項,物料平衡的計算方法,成品容器,包裝材料的要求等。

2.崗位操作法內容包括:生產操作方法和要點,重點操作的復核、復查,中間體、半成品質量標準及控制,安全和勞動保護,設備維修、清洗,異常情況處理和報告,工藝衛生和環境衛生等。

3.標準操作規程內容包括:題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發部門、生效日期、分發部門、標題及正文。

4.批生產記錄內容包括:產品名稱、劑型、規格、本批的配方及投料、所用容器和標簽及包裝材料的說明、生產批號、生產日期、操作者、復核者簽名,有關操作與設備、相關生產階段的產品數量、物料平衡的計算、生產過程的控制記錄、檢驗結果及特殊情況處理記錄,并附產品標簽、使用說明書。

第六十九條 產品質量管理文件主要包括:

1.產品的申請和審批文件;

2.物料、中間產品和成品質量標準、企業內控標準及其檢驗操作規程;

3.產品質量穩定性考察;

4.批檢驗記錄,并附檢驗原始記錄和檢驗報告單。

第七十條 獸藥生產企業應建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印刷和保管的管理制度。分發、使用的文件應為批準的現行文本,已撤銷和過時的文件除留檔備查外,不得在工作現場出現。

第七十一條 生產管理文件和質量管理文件應符合以下要求:

1.文件標題應能清楚地說明文件的性質;

2.各類文件應有便于識別其文本、類別的系統編號和日期;

3.文件數據的填寫應真實、清晰,不得任意涂改,若確需修改,需簽名和標明日期,并應使原數據仍可辨認;

4.文件不得使用手抄件;

5.文件制定、審查和批準的責任應明確,并有責任人簽名。

第九章 生產管理 

第七十二條 獸藥生產企業應制訂生產工藝規程、崗位操作法或標準操作規程,并不得任意更改。如需更改時應按原文件制訂程序辦理有關手續。

第七十三條 生產操作前,操作人員應檢查生產環境、設施、設備、容器的清潔衛生狀況和主要設備的運行狀況,并認真核對物料、半成品數量及檢驗報告單。

第七十四條 每批產品應按產量和數量的物料平衡進行檢查。如有顯著差異,必須查明原因,在得出合理解釋、確認無潛在質量事故后,方可按正常產品處理。

第七十五條 批生產記錄應及時填寫,做到字跡清晰、內容真實、數據完整,并由操作人及復核人簽名。記錄應保持整潔,不得撕毀和任意涂改;更改時應在更改處簽名,并使原數據仍可辨認。

批生產記錄應按批號歸檔,保存至獸藥有效期后一年。未規定有效期的獸藥,批生產記錄應保存三年。

第七十六條 在規定期限內具有同一性質和質量,并在同一連續生產周期中生產出來的一定數量的獸藥為一批。每批產品均應編制生產批號。

第七十七條 獸藥生產操作應采取以下措施:

1.生產前應確認生產環境中無上次生產遺留物;

2.應防止塵埃的產生和擴散;

3.不同產品品種、規格的生產操作不得在同一生產操作間同時進行;有數條包裝線同時進行包裝時,應采取隔離或其他有效防止污染或混淆的設施;

4.生產過程應按工藝、質量控制要點進行中間檢查,并填寫生產記錄;

5.生產過程中應防止物料及產品所產生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起的交叉污染;

6.每一生產操作間或生產用設備、容器應有所生產的產品或物料名稱、批號、數量等狀態標志;

7.不同藥性的藥材不得在一起洗滌,洗滌后的藥材及切制的炮制品不宜露天干燥;

8.藥材及中間產品的滅菌方法以不改變藥材的藥效、質量為原則。

第七十八條 應根據產品工藝規程選用工藝用水,工藝用水應符合質量標準,并定期檢驗,檢驗有記錄。應根據驗證結果規定檢驗周期。

第七十九條 產品應有批包裝記錄,內容包括:

1.待包裝產品的名稱、批號、含量規格和包裝規格;

2.印有批號的標簽和使用說明書及產品合格證;

3.待包裝產品和包裝材料的領取數量及發放人、領用人、核對人簽名;

4.已包裝產品的數量;

5.前次包裝操作的清場記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本);

6.本次包裝操作完成后的檢驗核對結果、核對人簽名;

7.生產操作負責人簽名。

第八十條 每批產品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場,填寫清場記錄。清場記錄內容應包括:工序、品名、生產批號、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復查人簽名。清場記錄應納入批生產記錄。

第十章 質量管理 

第八十一條 獸藥生產企業質量管理部門負責獸藥生產全過程的質量管理和檢驗,受企業負責人直接領導。質量管理部門應配備一定數量的質量管理和檢驗人員,并有與獸藥生產規模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備。

第八十二條 質量管理部門的主要職責:

1.制訂企業質量責任制和質量管理及檢驗人員的職責;

2.負責組織自檢工作;

3.負責驗證方案的審核;

4.制修訂物料、中間產品和成品的內控標準和檢驗操作規程,制定取樣和留樣觀察制度;

5.制訂檢驗用設施、設備、儀器的使用及管理辦法;實驗動物管理辦法及消毒劑使用管理辦法等;

6.決定物料和中間產品的使用;

7.審核成品發放前批生產記錄,決定成品發放;

8.審核不合格品處理程序;

9.對物料、標簽、中間產品和成品進行取樣、檢驗、留樣,并出具檢驗報告;

10.定期監測潔凈室(區)的塵粒數和微生物數和對工藝用水的質量監測;

11.評價原料、中間產品及成品的質量穩定性,為確定物料貯存期、獸藥有效期提供數據;

12.負責產品質量指標的統計考核及總結報送工作;

13.負責建立產品質量檔案工作。產品質量檔案內容應包括:產品簡介;質量標準沿革;主要原輔料、半成品、成品質量標準;歷年質量情況及留樣觀察情況;與國內外同類產品對照情況;重大質量事故的分析、處理情況;用戶訪問意見、檢驗方法變更情況、提高產品質量的試驗總結等;

14.負責組織質量管理、檢驗人員的專業技術及本規范的培訓、考核及總結工作;

15.會同企業有關部門對主要物料供應商質量體系進行評估。

第十一章 產品銷售與收回 

第八十三條 每批成品均應有銷售記錄。根據銷售記錄能追查每批獸藥的售出情況,必要時應能及時全部追回。銷售記錄內容應包括:品名、劑型、批號、規格、數量、收貨單位和地址、發貨日期等。

第八十四條 銷售記錄應保存至獸藥有效期后一年。未規定有效期的獸藥,其銷售記錄應保存三年。

第八十五條 獸藥生產企業應建立獸藥退貨和收回的書面程序,并有記錄。獸藥退貨和收回記錄內容應包括:品名、批號、規格、數量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。

因質量原因退貨和收回的獸藥制劑,應在企業質量管理部門監督下銷毀,涉及其它批號時,應同時處理。

第十二章 投訴與不良反應報告 

第八十六條 企業應建立獸藥不良反應監察報告制度,指定專門部門或人員負責管理。

第八十七條 對用戶的產品質量投訴和產品不良反應應詳細記錄和調查處理,并連同原投訴材料存檔備查。對獸藥不良反應應及時向當地農牧行政管理部門提出書面報告。

第八十八條 獸藥生產出現重大質量問題和嚴重的安全問題時,應立即停止生產,并及時向當地農牧行政管理機關報告。

第十三章 自  檢 

第八十九條 獸藥生產企業應制定自檢工作程序和自檢周期,設立自檢工作組,并定期組織自檢。自檢工作組應由質量、生產、銷售等管理部門中熟悉專業及本規范的人員組成。自檢工作每年至少一次。

第九十條 自檢工作應按自檢工作程序對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、獸藥銷售、用戶投訴和產品收回的處理等項目和記錄定期進行檢查,以證實與本規范的一致性。

第九十一條 自檢應有記錄。自檢完成后應形成自檢報告,內容包括自檢的結果、評價的結論以及改進措施和建議,自檢報告和記錄應歸檔。

第十四章 附  則 

第九十二條 本規范下列用語的含義是:

獸藥制劑:片劑、注射劑、粉劑、預混劑、口服溶液劑、混懸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、軟膏劑、酊劑、灌注劑、流浸膏與浸膏劑、獸用生物制品等。

物料:原料、輔料、包裝材料等。

批號:用于識別“批”的一組數字或字母加數字。用以追溯或審查該批獸藥的生產歷史。

待驗:物料在允許投料、使用或出廠前所處的擱置、等待檢驗結果的狀態。

批生產記錄:一個批次的待包裝品或成品的所有生產記錄。批生產記錄能提供該批產品的生產歷史,以及與質量有關的情況。

物料平衡:產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較,并適當考慮可允許的正常偏差。

標準操作規程:經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。

生產工藝規程:規定為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量,以及工藝、加工說明、注意事項,包括生產過程中控制的一個或一套文件。

工藝用水:獸藥生產工藝中使用的水,包括:飲用水、純化水、注射用水。

純化水:為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水,不含任何附加劑。

注射用水:符合2000年版《中國獸藥典》注射用水項下規定的水。

潔凈室(區):需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間(區域)。其建筑結構、裝備及其使用均具有減少該區域內污染源的介入、產生和滯留的功能。

驗證:證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。

獸藥不良反應:包括所有危及動物健康或生命及導致飼料報酬明顯下降的不良反應;疑為獸藥所致的致畸、致癌、致突變反應;各種類型的過敏反應;疑為獸藥間相互作用所致的不良反應;因獸藥質量或穩定性問題引起的不良反應;其他一切意外的不良反應。

第九十三條 不同類別獸藥的生產質量管理特殊要求列入本規范附錄。

第九十四條 本規范由農業部負責解釋。

第九十五條 本規范自2002年6月19日起施行。原農業部頒布的《獸藥生產質量管理規范(試行)》(〔1989〕農〔牧〕字第52號)和《獸藥生產質量管理規范實施細則(試行)》(農牧發〔1994〕32號)同時廢止。

獸藥生產質量管理規范附錄

一、總  則 

1.本附錄為《獸藥生產質量管理規范》對無菌獸藥、非無菌獸藥、原料藥、獸用生物制品、預混劑、中藥制劑等生產和質量管理特殊要求的補充規定。

2.獸藥生產潔凈室(區)的空氣潔凈度劃分為四個級別:

二、無菌獸藥 

無菌獸藥是指法定獸藥標準中列有無菌檢查項目的制劑。 

1.無菌獸藥生產環境的空氣潔凈度級別要求: 

(1)最終滅菌獸藥 

10000級背景下的局部100級:大容量靜脈注射劑(50毫升)的灌封。 

10000級:注射劑的稀配、濾過; 

大容量非靜脈注射劑和小容量注射劑的灌封; 

直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環境。 

100000級:注射劑濃配或采用密閉系統的稀配; 

                 直接接觸獸藥的包裝材料的最后一次精洗。 

(2)非最終滅菌獸藥 

10000級背景下局部100級:灌裝前不需除菌濾過的藥液配制;  

                                        注射劑的灌封、分裝和壓塞;  

                                        直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環境。

10000級:灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 

100000級:軋蓋,直接接觸獸藥的包裝材料精洗的最低要求。 

(3)其它無菌獸藥 

2.無菌灌裝設備應定期用微生物學方法檢查,并定期驗證,結果納入記錄。 

3.滅菌設備宜選用雙扉式滅菌柜,并具有自動監測、記錄裝置功能,其他滅菌器內部工作狀態應用儀表檢測,其選型、安裝、使用應與生產要求相適應,并定期驗證。 

4.與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優質耐腐蝕材質,管路的安裝應盡量減少連()接。過濾器材不得吸附藥液組分和釋放異物。 

禁止使用含有石棉的過濾器材。 

5.直接接觸獸藥的包裝材料不得回收使用。 

6.批次劃分原則: 

(1)大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。 

(2)粉針劑以同一批原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批。 

(3)凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。 

7.直接接觸獸藥的包裝材料最后一次精洗用水應符合注射用水質量標準。 

8.應采取措施以避免物料、容器和設備最終清洗后的二次污染。 

9.直接接觸獸藥的包裝材料、設備和其他物品的清洗、平燥、滅菌到使用時間間隔應有規定。 

10.藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規定。 

11.物料、容器、設備或其他物品需進入無菌作業區時應經過消毒或滅菌處理。 

12.成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗。 

13.原料、輔料應按品種、規格、批號分別存放,并按批取樣檢驗。 

三、非無菌獸藥 

非無菌獸藥是指法定獸藥標準中未列無菌檢查項目的制劑。 

1.非無菌獸藥特定生產環境空氣潔凈度級別要求: 

(1)100000級:非最終滅菌口服液體獸藥的暴露工序;

                     深部組織創傷外用獸藥、眼用獸藥的暴露工序; 

                     除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。 

(2)300000級:最終滅菌口服液體獸藥的暴露工序; 

                     片劑、膠囊劑、顆粒劑等口服固體獸藥的暴露工序; 

                     表皮外用獸藥的暴露工序; 

                     直腸用藥的暴露工序。 

2.非無菌獸藥一般生產環境基本要求: 

廠房內表面建筑需符合非潔凈室()的標準,門窗應能密閉,并有除塵凈化設施或除塵、排濕、排風、降溫等設施,人員、物料進出及生產操作和各項衛生管理措施應參照潔凈室()管理。 

該環境適用于以下獸藥制劑的生產: 

(1)預混劑; 

(2)粉劑; 

(3)散劑; 

(4)浸膏劑與流浸膏。 

3.外用殺蟲劑、消毒劑生產環境要求: 

廠房建筑、設施需符合《規范》要求,遠離其他獸藥制劑生產線,并具有良好的通風條件和可避免環境污染的設施。 

4.直接接觸獸藥的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與其獸藥生產環境相同。 

5.產塵量大的潔凈室()經捕塵處理仍不能避免交叉污染時,其空氣凈化系統不得利用回風。 

6.空氣潔凈度級別相同的區域,產塵量大的操作室應保持相對負壓。 

7.生產激素類獸藥制劑當不可避免與其他獸藥交替使用同一設備和空氣凈化系統時,應采用有效的防護、清潔措施和必要的驗證。 

8.干燥設備進風口應有過濾裝置,進風的潔凈度應與獸藥生產要求相同,出風口應有防止空氣倒流的裝置。 

9.軟膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產設備、管道應方便清洗和消毒。 

10.批次劃分原則: 

(1)固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。 

(2)液體制劑以灌裝()前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。 

11.生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發放及報廢應制定相應管理制度,設專人專柜保管。 

12.獸藥上直接印字所用油墨應符合食用標準要求。 

13.生產過程中應避免使用易碎、易脫屑、易長霉器具;使用篩網時應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施。 

14.液體制劑的配制、濾過、灌封、滅菌等過程應在規定時間內完成。 

15.軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產中的中間產品應規定儲存期和儲存條件。 

16.配料(外用殺蟲劑、消毒劑除外)工藝用水及直接接觸獸藥的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水應符合純化水質量標準。 

17.外用殺蟲劑、消毒劑工藝用水及直接接觸獸藥的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水應符合飲用水質量標準。 

四、原料藥 

1.從事原料藥生產的人員應接受原料藥生產特定操作的有關知識培訓。 

2.易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家的有關規定。 

3.原料藥精制、干燥、包裝生產環境的空氣潔凈度級別要求: 

(1)法定獸藥標準中列有無菌檢查項目的原料藥,其暴露環境應為10000級背景下局部100級; 

(2)其他原料藥的生產暴露環境不低于300000級。 

(3)外用殺蟲劑、消毒劑原料藥生產需符合其制劑生產條件的要求。 

4.中間產品的質量檢驗與生產環境有交叉影響時,其檢驗場所不應設置在該生產區域內。 

5.原料藥生產宜使用密閉設備;密閉的設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時,應有避免污染措施。 

6.難以精確按批號分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時應編號;其收、發、存、用應制定相應的管理制度。 

7.企業可根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況,確定物料的質量控制項目。 

8.物料因特殊原因需處理使用時,應有審批程序,經企業質量管理負責人批準后發放使用。 

9.批次劃分原則: 

(1)連續生產的原料藥,在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。 

(2)間歇生產的原料藥,可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批?;旌锨暗漠a品必須按同一工藝生產并符合質量標準。且有可追蹤的記錄。 

10.原料藥的生產記錄應具有可追蹤性,其批生產記錄至少從粗品的精制工序開始。連續生產的批生產記錄,可為該批產品各工序生產操作和質量監控的記錄。 

11.不合格的中間產品,應明確標示并不得流入下道工序;因特殊原因需處理使用時,應按規定的書面程序處理并有記錄。 

12.更換品種時,必須對設備進行徹底的清潔。在同一設備連續生產同一品種時,如有影響產品質量的殘留物,更換批次時,也應對設備進行徹底的清潔。 

13.難以清潔的特定類型的設備可專用于特定的中間產品、原料藥的生產和儲存。 

14.物料、中間產品和原料藥在廠房內或廠房間的流轉應有避免混淆和污染的措施。 

15.無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應符合注射用水質量標準,其他原料藥精制工藝用水應符合純化水質量標準。 

16.應建立發酵用菌種保管、使用、儲存、復壯、篩選等管理制度,并有記錄。 

17.對可以重復使用的包裝容器,應根據書面程序清洗干凈,并去除原有的標簽。 

18.原料藥留樣包裝應與產品包裝相同或使用模擬包裝,保存在與產品標簽說明相符的條件下,并按留樣管理規定進行觀察。 

五、生物制品 

1.從事生物制品制造的全體人員(包括清潔人員、維修人員)均應根據其生產的制品和所從事的生產操作進行衛生學、微生物學等專業和安全防護培訓。 

2.生產和質量管理負責人應具有獸醫、藥學等相關專業知識,并有豐富的實踐經驗以確保在其生產、質量管理中履行其職責。 

3.生物制品生產環境的空氣潔凈度級別要求: 

(1)10000級背景下的局部100級:細胞的制備、半成品制備中的接種、收獲及灌裝前不經除菌過濾制品的合并、配制、灌封、凍干、加塞、添加穩定劑、佐劑、滅活劑等; 

(2)10000級:半成品制備中的培養過程,包括細胞的培養、接種后雞胚的孵化、細菌培養及灌裝前需經除菌過濾制品、配制、精制、添加穩定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等; 

體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原—抗體分裝; 

(3)100000級:雞胚的孵化、溶液或穩定劑的配制與滅菌、血清等的提取、合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗、消毒等;發酵培養密閉系統與環境(暴露部分需無菌操作);酶聯免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥; 

4.各類制品生產過程中涉及高危致病因子的操作,其空氣凈化系統等設施還應符合特殊要求。 

5.生產過程中使用某些特定活生物體階段,要求設備專用,并在隔離或封閉系統內進行。 

6.操作烈性傳染病病原、人畜共患病病原、芽孢菌應在專門的廠房內的隔離或密閉系統內進行,其生產設備須專用,并有符合相應規定的防護措施和消毒滅菌、防散毒設施。對生產操作結束后的污染物品應在原位消毒、滅菌后,方可移出生產區。 

7.如設備專用于生產孢子形成體,當加工處理一種制品時應集中生產。在某一設施或一套設施中分期輪換生產芽孢菌制品時,在規定時間內只能生產一種制品。 

8.生物制品的生產應避免廠房與設施對原材料、中間體和成品的潛在污染。 

9.聚合酶鏈反應試劑(PCR)的生產和檢定必須在各自獨立的環境進行,防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。 

10.生產用菌毒種子批和細胞庫,應在規定儲存條件下,專庫存放,并只允許指定的人員進入。 

11.以動物血、血清或臟器、組織為原料生產的制品必須使用專用設備,并與其它生物制品的生產嚴格分開。 

12.使用密閉系統生物發酵罐生產的制品可以在同一區域同時生產,如單克隆抗體和重組DNA產品等。 

13.各種滅活疫苗(包括重組DNA產品)、類毒素及細胞提取物的半成品的生產可以交替使用同一生產區,在其滅活或消毒后可以交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施,但必須在一種制品生產、分裝或凍干后進行有效的清潔和消毒,清潔消毒效果應定期驗證。 

14.用弱毒()種生產各種活疫苗,可以交替使用同一生產區、同一灌裝間或灌裝、凍干設施,但必須在一種制品生產、分裝或凍干完成后進行有效的清潔和消毒,清潔和消毒的效果應定期驗證。 

15.操作有致病作用的微生物應在專門的區域內進行,并保持相對負壓。 

16.有菌()操作區與無菌()操作區應有各自獨立的空氣凈化系統。來自病原體操作區的空氣不得再循環或僅在同一區內再循環,來自危險度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放,對外來病原微生物操作區的空氣排放應經高效過濾,濾器的性能應定期檢查。 

17.使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產時,對其排出污物應有有效的消毒設施。 

18.用于加工處理活生物體的生產操作區和設備應便于清潔和去除污染,能耐受熏蒸消毒。 

19.用于生物制品生產、檢驗的動物室應分別設置。檢驗動物應設置安全檢驗、免疫接種和強毒攻擊動物室。動物飼養管理的要求,應符合實驗動物管理規定。 

20.生物制品生產、檢驗過程中產生的污水、廢棄物、動物糞便、墊草、帶毒尸體等應具有相應設施,進行無害化處理。 

21.生產用注射用水應在制備后6小時內使用;制備后4小時內滅菌72小時內使用,或者在80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。 

22.管道系統、閥門和通氣過濾器應便于清潔和滅菌,封閉性容器(如發酵罐)應用蒸汽滅菌。 

23.生產過程中污染病原體的物品和設備均要與未用過的滅菌物品和設備分開,并有明顯標志。 

24.生物制品生產用的主要原輔料(包括血液制品的原料血漿)必須符合質量標準,并由質量保證部門檢驗合格簽證發放。 

25.生物制品生產用物料須向合法和有質量保證的供方采購,應對供應商進行評估并與之簽訂較固定供需合同,以確保其物料的質量和穩定性。 

26.動物源性的原材料使用時要詳細記錄,內容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養條件、動物的健康情況。用于疫苗生產、檢驗的動物應符合《獸用生物制品規程》規定的“生產、檢驗用動物暫行標準”。 

27.需建立生產用菌毒種的原始種子批、基礎種子批和生產種子批系統。種子批系統應有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產和培育特征、最適保存條件等完整資料。 

28.生產用細胞需建立原始細胞庫、基礎細胞庫和生產細胞庫系統,細胞庫系統應包括:細胞原始來源(核型分析,致瘤性)、群體倍增數、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件控制代次等。 

29.從事人畜共患病生物制品生產、維修、檢驗和動物飼養的操作人員、管理人員,應接種相應疫苗并定期進行體檢。 

30.生產生物制品的潔凈區和需要消毒的區域,應選擇使用一種以上的消毒方式,定期輪換使用,并進行檢測,以防止產生耐藥菌株。 

31.在生產日內,沒有經過明確規定的去污染措施,生產人員不得由操作活微生物或動物的區域進入到操作其他制品或微生物的區域。與生產過程無關的人員不應進入生產控制區,必須進入時,要穿著無菌防護服。 

32.從事生產操作的人員應與動物飼養人員分開。 

33.生物制品應嚴格按照《獸用生物制品規程》或農業部批準的《試行規程》規定的工藝方法組織生產。 

34.對生物制品原輔材料、半成品及成品應嚴格按照《獸用生物制品規程》或《獸用生物制品質量標準》的規定進行檢驗。 

35.生物制品生產應按照《獸用生物制品規程》中的“制品組批與分裝規定”進行分批和編寫批號。 

36.生物制品的國家標準品應由中國獸醫藥品監察所統一制備、標定和分發。生產企業可根據國家標準品制備其工作標準品。 

37.生物制品生產企業設立的監察室應直屬企業負責人領導,負責對物料、設備、質量檢驗、銷售及不良反應的監督與管理,并執行《生物制品企業監察室組織辦法》的有關規定。 

六、中藥制劑 

1.主管中獸藥生產和質量管理的負責人應具有中藥專業知識。 

2.中藥材、中藥飲片驗收人員應經相關知識的培訓,具備鑒別藥材真偽、優劣的技能。 

3.用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等生產操作的廠房門窗應能密閉,必要時有良好的除濕、排風、除塵、降溫等設施,人員、物料進出及生產操作應參照潔凈室()管理。 

其它中藥制劑生產環境及空氣潔凈度級別要求同無菌獸藥、非無菌獸藥中的相關要求。 

4.中藥材儲存條件應能保證其產品質量要求,原料庫與凈料庫,毒性藥材、貴細藥材應分別設置專庫或專柜。 

5.中藥材使用前須按規定進行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。 

6.凈選藥材的廠房內應設揀選工作臺。工作臺表面應平整、不易產生脫落物。 

7.中藥材炮制中的蒸、炒、炙、煅等廠房應與其生產規模相適應,并有良好的通風、除塵、除煙、降溫等設施。 

8.中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠房應與其生產規模相適應,并有良好的排風及防止污染和交叉污染等設施。 

9.中藥材篩選、切制、粉碎等生產操作的廠房應安裝捕吸塵等設施。 

10.與獸藥直接接觸的工具、容器應表面整潔,易清洗消毒,不易產生脫落物。 

11.購入的中藥材、中藥飲片應有詳細記錄,每件包裝上應附有明顯標記,標明品名、規格、數量、產地、來源、采收(加工)日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應有明顯的規定標志。 

12.批的劃分原則: 

(1)固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。如采用分次混合,經驗證,在規定限度內所生產一定數量的均質產品為一批。 

(2)液體制劑、浸膏劑與流浸膏以灌裝()前經同一臺混合設備最后一次混合的藥液所生產的均質產品為一批。 

13.生產中所需貴細、毒性藥材、中藥飲片,應按規定監控投料,并有記錄。 

14.中藥制劑生產過程中應采取以下防止交叉污染和混淆的措施: 

(1)中藥材不能直接接觸地面。 

(2)含有毒性藥材的獸藥生產操作,應有防止交叉污染的特殊措施。 

(3)不同的藥材不宜同時洗滌。 

(4)洗滌及切制后的藥材和炮制品不得露天干燥。 

15.中藥材、中間產品、成品的滅菌方法應以不改變質量為原則。 

16.中藥材、中藥飲片清洗、浸潤、提取工藝用水的質量標準應不低于飲用水標準。 


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